文章標(biāo)題：Self-synergistic effect of Prussian blue nanoparticles for cancer therapy: driving photothermal therapy and reducing hyperthermia-induced side effects

第一作者：Xue Xie, Wei Gao

通訊作者：Yuanyi Zheng, Xiaojun Cai, Jianrong Wu

通訊單位：上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院上海超聲醫(yī)學(xué)研究所（超聲醫(yī)學(xué)科）

論文導(dǎo)讀：

光熱療法(PTT)因其具有非侵襲性、深層組織滲透和時(shí)空選擇性的治療優(yōu)勢(shì)在癌癥治療領(lǐng)域引起了廣泛關(guān)注。然而，在光熱治療期間活性氧物質(zhì)的過(guò)度產(chǎn)生可能對(duì)腫瘤周邊的健康組織造成不可逆的損傷。同時(shí)，光熱治療激發(fā)炎癥反應(yīng)，從而可能引起腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。因此，開(kāi)發(fā)有效的策略來(lái)減少光熱治療的不良反應(yīng)，對(duì)光熱療法的進(jìn)一步發(fā)展至關(guān)重要。于此，上海市第六人民醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科鄭元義教授課題組提出了一種“納米材料的自協(xié)同效應(yīng)”新概念，即單組分納米材料利用其自身內(nèi)在特性來(lái)增強(qiáng)治療的正向作用，同時(shí)降低治療的副作用。在這項(xiàng)研究中，作者使用普魯士藍(lán)納米粒作為示例討論了“納米材料的自協(xié)同效應(yīng)”，所設(shè)計(jì)的普魯士藍(lán)納米粒具有良好的光熱轉(zhuǎn)化性能、活性氧清除特性和抗炎特性，克服了光熱治療期間炎癥反應(yīng)和熱應(yīng)激誘導(dǎo)的活性氧的問(wèn)題。普魯士藍(lán)納米粒的自協(xié)同效應(yīng)促進(jìn)了其進(jìn)一步向臨床轉(zhuǎn)化的應(yīng)用發(fā)展。“納米材料的自協(xié)同效應(yīng)”新概念的提出能激發(fā)研究者們探索和利用材料自身的內(nèi)在特性打開(kāi)癌癥或其他疾病治療的新途徑。

研究進(jìn)展：

在光熱治療中，光熱殺死癌細(xì)胞的同時(shí)誘導(dǎo)炎性因子的釋放可能激活殘留癌細(xì)胞的促生存基因，以及熱擴(kuò)散過(guò)程中產(chǎn)生的過(guò)量活性氧（ROS）將損傷周?chē)】到M織的不良反應(yīng)是光熱治療往臨床進(jìn)一步發(fā)展急需解決的問(wèn)題。目前已報(bào)道的研究是將具有光熱材料與抗炎或清除ROS的材料復(fù)合在一起達(dá)到光熱治療和抗炎或/和清除ROS的功能。然而，這些多組分體系涉及復(fù)雜的合成過(guò)程和高昂的成本。更重要的是，很少有研究同時(shí)關(guān)注光熱治療期間的抗炎和清除過(guò)量ROS。基于此，該研究團(tuán)隊(duì)以普魯士藍(lán)納米粒(PBs)為例，提出并討論了“納米材料的自協(xié)同效應(yīng)”的概念(圖1)。PBs具有良好的光熱轉(zhuǎn)化性能、清除ROS和抗炎作用。其固有的ROS清除特性可防止因PTT相關(guān)的熱應(yīng)激而產(chǎn)生過(guò)量ROS。同時(shí)，靜脈注射的PBs通過(guò)其固有的抗炎特性下調(diào)炎性細(xì)胞因子的釋放。該策略克服了PTT過(guò)程中的炎癥反應(yīng)和熱應(yīng)激誘導(dǎo)的ROS問(wèn)題，從而達(dá)到光熱治療/減輕其副反應(yīng)的癌癥高效光熱治療模式。

圖一 普魯士藍(lán)納米粒的自協(xié)同效應(yīng)示意圖

首先，該團(tuán)隊(duì)通過(guò)水熱合成法合成普魯士藍(lán)納米粒(PBs)，PBs具有類(lèi)圓形形貌、均勻的尺寸和良好的分散性（圖2 a-b），其平均流體動(dòng)力學(xué)粒徑約為110 nm（圖2 c）。PBs的近紅外吸收光譜顯示在700 nm處有較寬的吸收峰（圖2 d），光熱升溫曲線顯示隨著PBs溶液濃度增加溫度也逐漸升高（圖2 e），表明所制備的PBs具有良好的光熱轉(zhuǎn)換性能。在日常長(zhǎng)期儲(chǔ)存中，PBs在水和生理鹽水中粒徑無(wú)明顯變化，PBs在水和生理鹽水中分散良好，能夠長(zhǎng)時(shí)間保存（圖2 f）。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示PBs清除?OOH、H2O2和?OH的能力呈PBs濃度依賴(lài)性，PBs具有類(lèi)SOD、CAT活性以及·OH等自由基清除能力（圖2 g-i）。

圖二 普魯士藍(lán)納米粒的體外表征、性能測(cè)試

隨后，研究人員通過(guò)誘導(dǎo)小鼠炎癥模型來(lái)研究PBs在調(diào)節(jié)炎癥和氧化應(yīng)激中的作用。與炎癥組（陽(yáng)性對(duì)照）相比，PBs處理后的ALT和AST水平顯著降低，這表明PBs具有保護(hù)肝細(xì)胞免受損傷的能力(圖3a, b)。此外，相對(duì)于炎癥組肝臟和脾臟ROS升高，PBs處理組ROS水平與對(duì)照組相似 (圖3c-f)。通過(guò)TUNEL染色及其定量分析顯示在不同治療后PBs可以減少炎癥因子以及降低ROS水平(圖3h-j)。

圖三 普魯士藍(lán)納米粒對(duì)ROS和炎性細(xì)胞因子的清除作用

最后，在小鼠乳腺癌體內(nèi)治療實(shí)驗(yàn)中，各組腫瘤區(qū)域光熱升溫曲線（圖4a）、腫瘤生長(zhǎng)曲線（圖4b）、H&E和Ki-67染色（圖4e）表明，PBs在808 nm近紅外激光照射下達(dá)到了良好的腫瘤光熱治療效果，靜脈注射PBs可下調(diào)血清中炎性細(xì)胞因子IL-6和TNF-α的表達(dá)（圖4c, d）。

PTT中PBs對(duì)癌癥的自協(xié)同效應(yīng)有效地解決了PTT期間炎癥反應(yīng)和熱應(yīng)激誘導(dǎo)的ROS的問(wèn)題，這是由于其光熱轉(zhuǎn)換、清除ROS和抗炎癥的三個(gè)內(nèi)在特性，從而增強(qiáng)PTT的效果并減少副作用(炎癥反應(yīng)和熱應(yīng)激誘導(dǎo)的ROS)（圖4f）。

圖四 體內(nèi)異種移植瘤模型高效光熱治療

總結(jié)與展望：

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院上海超聲醫(yī)學(xué)研究所（超聲醫(yī)學(xué)科）團(tuán)隊(duì)針對(duì)光熱治療中炎癥以及過(guò)量ROS產(chǎn)生引起副反應(yīng)的問(wèn)題，提出了“納米材料自協(xié)同效應(yīng)”的概念，并以普魯士藍(lán)納米粒（PBs）為例闡述了其在腫瘤治療中的應(yīng)用。PBs的這種內(nèi)在性能可以實(shí)現(xiàn)高效PTT，同時(shí)可以減少PBs介導(dǎo)的PTT的副作用，這一有效的策略結(jié)合了光熱-抗氧化和光熱-抗炎策略，解決了光熱療法向臨床發(fā)展中的瓶頸問(wèn)題。PBs自身協(xié)同作用的發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了其進(jìn)一步的臨床轉(zhuǎn)化。更重要的是，“納米材料的自協(xié)同效應(yīng)”的概念可能對(duì)進(jìn)一步探索材料的內(nèi)在屬性，以增強(qiáng)其積極作用和/或減少副作用的未來(lái)發(fā)展方向提供一個(gè)新的視角，促進(jìn)納米藥物的轉(zhuǎn)化，并真正能發(fā)揮出在臨床實(shí)踐指導(dǎo)的作用。

論文信息：

Self-Synergistic Effect of Prussian Blue Nanoparticles for Cancer Therapy: Driving Photothermal Therapy and Reducing Hyperthermia-induced Side Effects

Xue Xie#, Wei Gao#, Junnian Hao, Jianrong Wu*, Xiaojun Cai*, Yuanyi Zheng* 

J Nanobiotechnology

10.1186/s12951-021-00819-2

原文鏈接：

https://jnanobiotechnology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12951-021-00819-2